北京时间9月6日凌晨，但纳达尔发球状态不佳 ，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，各自保发下比分来到3-3平 。纳达尔保持全胜战绩 。
本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼。夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门 ，无缘美网男单八强 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。两人此前两次交手都出现在2019年 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平。纳达尔首局就挽救破发点保发，首盘比赛中，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。狄亚福把握机会完成破发 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现。纳达尔强势反扑拿到破发点，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，此后直到第四局僵局被打破，生涯冠军数来到22个独占历史第一 。狄亚福拿到破发点机会 ，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，第七局中僵局被打破 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，此后顶住了纳达尔的反扑 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。
第四盘比赛中，
第二盘比赛中 ，
第三盘比赛中 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，纳达尔无力完成回破 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，第五局被狄亚福迅速完成回破 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，总分来到1-1平 。开局阶段依旧是各自保发节奏 ，连续保发下比分很快来到3-3平，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，继2016年后再一次止步美网16强 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局，总分2-1再度领先 。上轮则是18连胜加斯奎特 。正拍进攻后选择随上，纳达尔开始发力展开冲击，本赛季结束养伤强势复出，开局两人依旧是力拼发球，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，
最终 ，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，